Une aide au sommeil courante pourrait freiner l’inflammation du cerveau dans la maladie d’Alzheimer
Le lemborexant, un médicament déjà prescrit pour traiter l’insomnie, pourrait avoir des effets bénéfiques sur la progression de la maladie d’Alzheimer, selon une étude publiée en 2025 dans la revue Nature Neuroscience. Testé sur des souris, il a permis de réduire l’accumulation de la protéine tau et de diminuer l’inflammation cérébrale, tout en améliorant la qualité du sommeil.
Les chercheurs estiment que cibler le système veille-sommeil, notamment par l’action sur l’orexine, pourrait dépasser le simple soulagement de l’insomnie. Cependant, cette piste soulève aussi des questions importantes : ce type de somnifère protège-t-il réellement le cerveau ? En quoi se distingue-t-il d’un zolpidem classique ? Et doit-on en demander à son médecin dès maintenant ?
Le lemborexant : un somnifère de nouvelle génération au centre des recherches
Le lemborexant, commercialisé sous le nom Dayvigo depuis 2019 aux États-Unis, est un antagoniste double des récepteurs de l’orexine (DORA). Il bloque notamment les récepteurs OX1R et OX2R, qui sont stimulés par l’orexine, un neuropeptide produite par l’hypothalamus. L’orexine joue un rôle clé dans l’éveil. Contrairement aux benzodiazépines ou au zolpidem, qui agissent sur le système GABA pour endormir le cerveau, le lemborexant empêche le signal qui maintient l’état d’éveil.
Ce mode d’action a particulièrement attiré l’attention dans la recherche sur Alzheimer. Chez les modèles animaux comme chez l’humain, une hyperactivité de la voie de l’orexine est associée à un sommeil fragmenté, à une accumulation accrue de tau et d’amyloïde. Samira Parhizkar, chercheuse en neurologie à l’université Washington de Saint-Louis, explique que la perte de sommeil est un facteur de risque reconnu pour la maladie d’Alzheimer. Son équipe s’est donc intéressée à l’effet que pourrait avoir un DORA, déjà utilisé contre l’insomnie, pour limiter les dégâts liés à la tauopathie.
Résultats chez la souris : moins de tau et moins d’inflammation
Les chercheurs ont utilisé des souris modifiées génétiquement pour exprimer une forme mutée de tau et porter le gène de risque APOE4. À 9,5 mois, ces animaux présentent déjà une forte accumulation de tau phosphorylé, des signes d’atrophie cérébrale, une inflammation marquée et des troubles du sommeil. À 7,5 mois, ils ont reçu quotidiennement, pendant deux mois, soit du lemborexant, soit du zolpidem, soit une solution placebo. Leur sommeil a été enregistré par EEG.
Chez les mâles, le lemborexant a permis d’augmenter le sommeil profond, notamment en début de soirée. Cette amélioration a été accompagnée d’une baisse significative de tau phosphorylé dans l’hippocampe et le cortex entorhinal. L’analyse en laboratoire a montré moins d’enchevêtrements de tau, une meilleure épaisseur des couches neuronales dans des régions clés, ainsi qu’une diminution du taux sanguin de neurofilament light chain, un marqueur de neurodégénérescence. La stabilité des synapses était meilleure et l’activité des microglies, cellules impliquées dans l’inflammation, était moins réactive. En revanche, le zolpidem n’a pas reproduit ces effets protecteurs. La chercheuse souligne que ces résultats suggèrent que ce n’est pas seulement le sommeil en soi qui est bénéfique, mais la façon dont il est induit.
Chez l’humain : des promesses mais aussi des limites
Pour mieux comprendre le mécanisme, l’équipe a montré que le lemborexant réduit l’activité de la protéine kinase A (PKA) et le niveau d’AMPc, deux éléments impliqués dans la phosphorylation de tau. Des souris dépourvues génétiquement du récepteur de l’orexine 2 ont également été protégées contre la propagation de tau injecté, ce qui confirme le rôle de cette voie dans la maladie.
Les effets les plus importants ont été observés chez les mâles. Chez les femelles, le sommeil s’améliorait aussi, mais sans réduction claire de tau ou d’atrophie, un décalage encore inexpliqué.
Chez l’humain, le lemborexant a été testé dans une étude de phase 2 impliquant environ 60 patients atteints de Alzheimer et souffrant de troubles du rythme veille-sommeil. Après quatre semaines de traitement, les paramètres de sommeil et de rythme circadien s’étaient améliorés avec une tolérance jugée correcte. Toutefois, cette étude ne visait pas à mesurer un ralentissement de la progression de la maladie. Samira Parhizkar rappelle que plusieurs questions restent en suspens avant de recommander ce médicament pour prévenir Alzheimer. Le lemborexant reste aujourd’hui indiqué uniquement contre l’insomnie. Il peut entraîner des effets indésirables comme la somnolence diurne, des chutes ou des comportements nocturnes anormaux, surtout chez les personnes âgées. Toute modification de traitement doit donc être discutée avec un médecin.
